655年，唐朝出兵10万讨伐突厥，主帅是程咬金，苏定方是先锋，浩浩荡荡杀向西域。阿史那贺鲁（沙钵罗可汗）派2万精锐骑兵迎战，试图挫败唐军，给程咬金当头一棒。 永徽六年，唐高宗李治为维护西域稳定，平定阿史那贺鲁叛乱，调集十万大军西征。主帅程知节是凌烟阁二十四功臣之一，早年随李渊起兵，战功卓著。苏定方作为前军总管，贞观四年随李靖灭东突厥时，曾率二百骑夜袭颉利牙帐，立下赫赫战功。阿史那贺鲁原是西突厥贵族，贞观年间归附唐朝，受封瑶池都督。太宗崩后，他自立沙钵罗可汗，吞并诸部，拥兵数十万，屡犯唐边，攻陷庭州等地，违背臣属承诺，扰乱丝路安宁。 大军出关，旌旗蔽日，穿越戈壁，向鹰娑川推进。阿史那贺鲁集两万精骑迎击，又有鼠尼施部两万骑兵增援，唐军腹背受敌。程知节下令步兵结阵御敌，但突厥骑兵机动迅猛，唐军阵势动摇。苏定方率五百骑隔岭休整，见尘埃冲天，判断主帅被围，果断翻岭直捣贺鲁后方大营。敌营守备空虚，唐军突入，贺鲁家人被俘，后方失守消息传开，突厥军心大乱，前线溃败。唐军追杀千余人，缴获兵器马匹堆积山野。贺鲁仓皇西逃。 苏定方建议乘胜追击，断其联络铁勒诸部机会。副帅王文度嫉妒苏定方功劳，向程知节进言，称士兵疲惫，应披甲结阵待敌。程知节采纳，全军每日负重列阵，马匹多瘦毙，粮草消耗大，士卒疲劳，怨声渐起。唐军未能速决，高宗诏令班师。回朝后，程知节因指挥不当削爵贬官，王文度获罪处死。苏定方因奇袭立功，受到重用。 显庆二年，高宗任苏定方为伊丽道行军大总管，再征贺鲁。苏定方分兵北南两路，与回纥等部配合。先破处木昆部，收降万余帐，征其千骑从军。进至曳咥河，阿史那贺鲁率十万兵马包围唐军及回纥兵。苏定方命步兵据南原持矛环阵，自领骑兵列北原。突厥骑兵三冲南原不入，阵势渐乱。苏定方挥军反击，追杀三十里，斩获数万，杀大首领都搭达干等二百人。次日，唐军推进，胡禄屋等五弩失毕部归降，贺鲁仅率数百骑西逃。 苏定方令萧嗣业与回纥婆闰追击，自率新附部众继进。大雪深二尺，将士建议待晴，苏定方坚持昼夜兼程，踏雪急行，至双河与南路阿史那弥射、阿史那步真会师。又驱二百里，直抵金牙山牙帐。贺鲁正准备狩猎，唐军突袭，斩俘数万。贺鲁与其子咥运、婿阎啜逃至石国，被当地擒获献唐。 贺鲁押至长安，高宗斥其背信弃义，屡扰边境，祸害百姓。贺鲁自请祭祀昭陵赎罪，高宗准许，仪式后赦免，令其在长安养老。西突厥灭亡，唐设昆陵、濛池二都护府，中亚诸国归附，唐疆域西扩至极盛。 苏定方封邢国公，其子苏庆节封武邑县公。此后，他征百济、高句丽、吐蕃，屡建奇功。乾封二年，苏定方病逝，享年七十六岁，追赠左骁卫大将军、幽州都督，谥庄。程知节晚年因西征失利，声望受损，不久去世。
